又撤回一个？！PD-1你怎么了？

作者：欣宇

编辑：欣宇

审核：辰公子

7月初，默沙东自愿撤回了K药（Keytruda）用于胃癌三线治疗的加速批准（FDA：撤回？默沙东：同意！）。

7月末，百时美施贵宝（BMS）也紧随默沙东后尘，宣布自愿撤回了其O药（Opdivo）作为单药治疗二线肝癌（HCC）患者的加速批准，间隔不到一个月。

此外，著名的Biotech公司 Incyte 的PD-1抑制剂retifanlimab的BLA申请也遭FDA拒绝。

PD-1们接连“翻车”，这似乎预示着FDA正在提高PD-1/PD-L1药物的准入门槛。

BMS自愿撤回O药用于HCC患者

BMS的Opdivo是全球首款、也是中国首款获批上市的PD-1抑制剂。2014年，Opdivo在美国获得FDA的加速批准，2018年Opdivo又在中国获批上市。

2017年，Opdivo获得FDA的加速批准，作为单药用于治疗先前接受过索拉菲尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，这是此适应症获批的第一种免疫疗法。但是在接下来的两年里，BMS在确证性实验中没法达到此前预期的主要终点总生存期（OS）。

2020年3月，Opdivo又获得FDA的加速批准，与CTLA-4抑制剂Yervoy联用以治疗同样类型的HCC患者。

今年4月，FDA肿瘤药物专家委员会（ODAC）就6个PD-1/PD-L1药物的加速批准进行了复审，其中默沙东的K药与BMS的O药均遭到专家们的反对。

就Opdivo，专家以5票反对4票赞成，否定了其加速批准继续作为单药用于治疗HCC患者。委员会认为BMS没法在确证性实验中证明其临床收益。

7月初，默沙东自愿撤回了K药（Keytruda）用于胃癌三线治疗的加速批准，并表示“尊重FDA的意见”。

7月末，百时美施贵宝（BMS）也紧随其后，自愿撤回了其O药（Opdivo）作为单药治疗二线肝癌的加速批准。

BMS的高级副总裁Jonathan Cheng对FDA与专家委员会的态度表示失望，并强调Opdivo在临床治疗中的重要性：“在过去的三年半里，Opdivo作为单药疗法被许多外科医生所采用，这也是目前用于治疗接受过索拉菲尼治疗的HCC患者最常用的疗法。”

Jonathan Cheng

Leerink的高级研究分析师Graybosch预测这两个撤回都不会产生太大的影响，因为对于默沙东来说，Keytruda所撤回的适用人群，即三线胃癌患者人群本来就很小。而对于BMS来说，除了Opdivo的单线治疗，目前还可以继续与Yervoy联合用药治疗HCC患者。

但是哈佛医学院的助理教授兼默沙东的付费顾问Thomas Abrams则持有不同看法，他认为此次撤销对BMS的影响很大，因为Opdivo与Yervoy的联合疗法仅被批准用于在一线TKI治疗失败的患者，这与Opidivo作为单药疗法所对应的患者群体并不重合。

FDA的肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur要求BMS提供缓解率数据，但是BMS目前无法给出相关数据。

Incyte PD-1抑制剂的BLA申请遭FDA拒绝

除了制药巨头相继撤回已获批准的PD-1/PD-L1抑制剂，PD-1/PD-L1赛道晚到选手Incyte也遭到了FDA的反对。

Incyte公司在7月23日表示，FDA拒绝批准该公司其处于优先审批中的PD-1抑制剂retifanlimab的生物制品许可申请（BLA）。FDA在完整的答复信（CRL）中要求Incyte提供“更多的数据”以证明其临床收益。

今年1月，Incyte提交了BLA，申请retifanlimab用于治疗疾病进展或对铂类化疗不耐受的局部晚期或转移性肛管鳞状细胞癌（SCAC）成人患者。Retifanlimab的申请是基于一项针对94名二线肛管鳞状癌患者的单臂实验数据。

FDA表示，实验报告中retifanlimab的客观缓解率（ORR）仅为14%，远低于最初Incyte预期的25%。除此之外，FDA还对研究的对象人群表示担忧，因为实验仅包含一名黑人、四名西班牙裔或拉丁裔患者与9名HIV，患者数量都太少。此外，HIV会使患此癌症的风险增加15到35倍。FDA认为，目前不能确定潜在收益是否远超可能带来的免疫副作用。

PD-1抑制剂的作用机制不是直接针对肿瘤本身，而是通过调节免疫系统来抑制癌症，可能会带来免疫性不良反应，副作用虽然罕见但可能会致死。

在此前的ODAC会议中，专家们以13:4的票数反对retifanlimab，并要求Incyte进行安慰剂对照试验，拿出更多实验数据证明retifanlimab的有效性。

作为PD-1赛道的晚来选手，Incyte没有与已获批准的公司竞争主流适应症，而是瞄准了更为小众的适应症，它所着眼的SCAC患者人数较少，且对新疗法的需求更为迫切。

对此，公司CEO Hervé Hoppenot也以此理由为自己辩护：“虽然我们对FDA的决定并不感到惊讶，但我们看到结果仍然感到失望。目前对一线化疗的SCAC患者来说，还没有其它被批准的治疗方案。”

Hervé Hoppenot表示将会与FDA进行进一步沟通，并确定下一步计划。

数月前，Incyte与再鼎医药展开合作，开始III期安慰剂对照实验。实验招募了300名病人进行安慰剂对照研究，预计2024会拿出实验结果数据。

即便retifanlimab此次能获得批准，它也不会像O药与K药一样轰动。因为据Truist的Srikripa Devarakonda分析，针对retifanlimab所申请的适应症，全球销售额预计仅为4,300万美元。如果未来适应症能扩大到肺癌、梅克尔细胞癌，那预计销售额可能会达到5亿美元。

国内外PD-1/PD-L1药物准入门槛将被提高？

FDA的种种回应似乎预示着PD-1/PD-L1门槛将被提高。

目前，已有多款PD-1/PD-L1疗法与FDA协商后在美国撤回加速批准。除了百时美施贵宝与默沙东自愿撤回其PD-1疗法药物，此前阿斯利康与罗氏也自愿撤回其PD-L1疗法药物。

针对Incyte，adcomms成员Jorge Garcia在会议问答环节向FDA提问是否会着眼于重新修改加速批准的程序，他认为FDA在很大程度上依赖于ODAC的会议意见，是着眼于检查点抑制剂在加速审批过程中以客观缓解率（ORR）作为主要重点来确定临床收益。

肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur回应说，FDA的决定是因为“深切的忧虑”，担心批准会带来“先进行单臂实验通过快速批准，而后进行安慰剂对照研究”的风气。

Pazdur说道：“我们必须重新审视批准，所以我们召开了ODAC会议。单臂实验并不是药物批准的唯一途径。”

Pazdur还被问及FDA是否需要在看到高缓解率的情况下才能批准药物，他表示FDA认为缓解率能预测生存收益，一般若药物在实验中获得较低的缓解率，那在临床中也不会取得较大的收益。

国内的PD-1/PD-L1研究也十分火热，除了在默沙东与BMS的K药与O药在国内获批外，中国企业紧跟步伐加入赛道。

继O药与K药分别在2018年6月与7月获批后，君实生物的特瑞普利单抗作为中国第一款PD-1国产药物在同年12月获批，用于治疗晚期黑色素瘤。此后，信达生物与礼来合作的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗以及百济神州的替雷利珠单抗也相继获批。

国产四大PD-1药物

近年来，PD-1/PD-L作为热门靶点也出现了研究扎堆，缺乏创新性的情况。同质化研究一方面为患者带来了收益，另一方面也造成了临床资源的浪费。7月2日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）颁发新政限制同质化药物研究，也是针对此类问题作出的指导意见。

FDA与CDE的举措都预示着将进一步规范PD-1/PD-L1市场，提高市场准入门槛。对于药企来说，若要继续研究如PD-1/PD-L1的热门靶点，只有立足差异化找到创新点，并且提高药物切实的临床收益，才能在热门赛道中占据一席之地。

参考资料：

1. https://endpts.com/another-one-bites-the-dust-bristol-myers-squibb-pulls-dangling-accelerated-approval-for-opdivo-in-liver-cancer/

2. https://endpts.com/fda-unsurprisingly-brings-down-the-hammer-on-incytes-pd-1-drawing-a-line-for-future-accelerated-approvals/

3. https://endpts.com/odac-echoes-fda-concern-over-incyte-pd-1-as-pazdur-signals-broader-shift-for-accelerated-approval/

4. https://endpts.com/fda-slams-incytes-pd-1-over-single-arm-study-low-response-and-trial-deaths/

5. https://news.bioon.com/article/6789258.html

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